人类细胞中影响组蛋白修饰的遗传变异的鉴定
发布时间:2018-05-03         浏览人次:         发布人:

英文标题Identification of Genetic Variants that Affect Histone Modifications in Human Cells

中文标题人类细胞中影响组蛋白修饰的遗传变异的鉴定

作者:Graham McVicker, Bryce van de Geijn, Jacob F. Degner, Carolyn E. Cain, Nicholas E. Banovich, Anil Raj, Noah Lewellen, Marsha MyrthilYoav Gilad1, Jonathan K. Pritchard

第一单位Department of Human Genetics, University of Chicago

期刊Science, 2013

解读人:谢建磊博士

DOI: 10.1126/science.1242429

 

摘要

    组蛋白修饰是基因功能和染色质状态的重要标志物,然而我们对于DNA序列元件如何影响特定基因组位点的组蛋白修饰依然所知甚少。在本文中,作者在约鲁巴人淋巴母细胞系(lymphoblastoid cell lines, LCLs)中进行了基因组层面的研究,鉴定到了数百个影响组蛋白修饰或者Pol II结合的QTLs。在很多情况下,这些遗传变异与多种组蛋白标记、Pol II结合DNase I敏感性以及核小体定位的数量性的改变存在相关性。转录因子结合位点的多态性整体上与该处的组蛋白修饰存在相关性。鉴定到的某些转录因子与DNA的结合能够引起组蛋白的修饰。此外,在远端调控位点影响染色质的遗传变异也经常能够影响相关的启动子的染色质状态以及基因表达水平。


研究背景

    同一物种的不同个体间存在非常复杂的性状差异例如身高体重的差异对特定疾病易感性的不同。整体上我们认为遗传因素和环境因素共同决定了这些差异性状。在遗传层面上,基因编码区的遗传变异直接影响到基因的表达、蛋白的功能,从而影响个体的性状。我们对于这方面的研究已经有很多成果。然而,真核生物大部分DNA并不编码基因。在这些非编码区域同样存在丰富的遗传变异。事实上,基因组层面的关联分析发现的大部分多态性位点位于非编码区域。这暗示非编码区域也具有丰富的调控功能。这方面也已经有越来越多的研究成果。而除了DNA序列的改变之外,表观遗传层面的改变也被证实能够影响基因的表达以及个体的表型。其中组蛋白的甲基化、乙酰化等修饰对染色质状态以及基因的表达有重要的影响。那么,非编码区域的遗传变异是否有可能与表观遗传学修饰存在相互作用呢?如果存在,谁为因谁为果?本文在基因组层面对这个问题进行了探讨。


研究方法

    10个不相关的约鲁巴人淋巴母细胞系为材料,用RNA聚合酶II(Pol II), H3K4me1H3K4me3H3K27ac以及H3K27me3进行ChIP-seq其中H3K4me3主要与激活状态的启动子相关H3K4me1与启动子之外的激活状态的染色质(例如增强子)相关;H3K27ac同时与激活状态的启动子以及增强子相关H3K27me3则与PRC2介导的基因表达沉默相关ChIP-seq的结果定位到人类基因组数据上,从中寻找多态性位点进行分析。


研究结果

1. 与组蛋白修饰以及Pol II结合相关的QTL的鉴定

    基于作者开发的算法共鉴定到27个H3K4me1的QTL,469个H3K4me3的QTL,730个H3K27ac的QTL,118个Pol II的QTL,2个H3K27m3的QTL

2. 组蛋白修饰及Pol II QTL与其他QTL的关系

    前人的研究报道了很多与DNase I敏感性相关的QTL(dsQTLs)而在本文中作者发现新鉴定到的与组蛋白修饰相关的QTL很多与dsQTLs重合DNase I敏感性是开放状态的染色质的标志这些区域往往与活跃的组蛋白修饰以及转录因子结合相关多数dsQTLs位于启动子之外,相应的具有较高水平的H3K4me1修饰以及转录因子结合较低水平的H3K4me3修饰以及Pol II结合而在转录起始位点,具有高表达相关基因型的个体具有较高的DNase I敏感性H3K4me3H3K27acPol II结合以及较低水平的H3K27me3标记

3. 转录因子结合与组蛋白修饰的关系

        转录因子结合位点的多态性的存在也有可能影响转录因子的结合那么转录因子的结合与组蛋白修饰是否存在相互影响呢作者首先假设转录因子对特定序列的结合能够指导组蛋白的修饰。为检验这一假设,作者开发了一种评估转录因子结合位点多态性与组蛋白修饰或Pol II结合的等位基因不平衡的相关性的算法本文所用的十个个体中共鉴定到了11437个包含序列多态性的转录因子结合位点。这些位点的转录因子结合能力与激活型的组蛋白修饰以及Pol II结合呈明显的正相关而与抑制型的组蛋白修饰H3K27me3呈明显的负相关所以作者推测更强的转录因子结合能力整体上会导致附近区域更高水平的激活型组蛋白修饰以及更低水平的抑制型组蛋白修饰与绝大部分转录因子相反的是转录抑制因子NRSF的结合能力与H3K27me3呈正相关。这些结果表明转录因子的结合可能是导致组蛋白修饰的一系列事件的第一步。

结论

    该研究揭示了群体中的遗传变异与染色质状态之间的联系。作者鉴定到大量与组蛋白修饰和Pol II结合相关的QTL并发现单个遗传变异便可能影响到组蛋白修饰DNase I敏感性核小体定位等染色质状态相关的事件该研究发现转录因子结合位点的多态性可能会导致组蛋白修饰的改变进而影响染色质的状态以及基因的表达水平这提示我们染色质的状态可能也到了基因组的编码非编码区大量遗传变异对表观遗传修饰乃至基因表达水平的数量性的影响可能是群体中复杂的数量性状的重要决定因素。


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